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遺傳學和診斷脊髓性肌肉萎縮症（SMA）

脊髓性肌肉萎縮症是一種具有明確基因根據的遺傳性疾病1-3。

  •   

脊髓性肌肉萎縮症是一種體染色體隱性基因疾病，病患有兩個缺失或突變的SMN1基因，從父親及母親身上各遺傳一個4:

正常情況下，每個人身上有兩個SMN1基因，第5個染色體上各有一個。如果有以下基因模式則會被定義為帶因者5:

  • 一個染色體上有一個SMN1基因，另一個染色體上沒有

  • 一個染色體上有兩個SMN1基因，另一個染色體上沒有

基因檢測是診斷SMA很重要的工具

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建議將SMN1基因缺失試驗作為疑似患有脊髓性肌肉萎縮症患者的第一診斷步驟。

可以經由聚合酶鍊式反應 (PCR) 測定來確定兩個染色體上的SMN1第七外顯子7是否缺失，此缺失在95％的SMA病患中發生。dPCR能夠可靠且準確地測量的SMN1和SMN2基因數量(即0-6個拷貝數)。5,9

使用微珠技術的分子 基因檢測證明：

  • 高靈敏度（正確識別缺乏SMN1第七外顯子的血液樣本）

  • 高特異性（正確識別SMA帶因者、正確識別不受影響的樣本）

如果發現患者具有單一SMN1基因但是臨床表現卻疑似患有SMA，應進行SMN1基因定序分析，以確定SMA的診斷。7

先天性低張力相關疾病基因檢測套組可用來測試脊髓性肌肉萎縮症。這類套組可以提供包括脊髓性肌肉萎縮、myotonic dystrophy（第1型）、Prader-Willi綜合症、Angelman症候群、maternal uniparental disomy 14(UPD 14)等疾病的檢驗。11-13

先天性低張力相關疾病基因檢測套組通常只包括SMN1基因的缺失試驗。可以根據需求安排SMN2拷貝數目的檢試。5,14

如果出現SMA症狀的病患，但卻有2個SMN1基因，那麼在鑑別診斷中可能會考慮其他運動神經元失調的情況。5

國健署指定之基因診斷醫療機構

優生保健法：
第二條 本辦法減免或補助費用之優生保健措施如下：
一、遺傳性疾病檢查：
（一）經中央主管機關認定之新生兒先天性代謝異常疾病篩檢。
（二）經中央主管機關認定之新生兒先天性代謝異常疾病陽性個案之確認診斷。
（三）海洋性貧血檢查。
（四）血液細胞遺傳學檢驗。
（五）產前遺傳診斷，包括細胞遺傳學檢驗、基因檢驗、生化遺傳學或其他產前遺傳診斷之檢驗。
（六）流產組織或死產者之確認診斷。
（七）其他經中央主管機關認定之遺傳性疾病檢查。
持有效期證明之指定檢驗機構，得依優生保健措施減免或補助費用辦法及罕見疾病醫療照護費用補助辦法之規定，申請受檢者檢驗費用之補助。
審查通過之「遺傳性及罕見疾病指定檢驗機構」名單，請參閱以下網站：
https://www.hpa.gov.tw/Pages/Detail.aspx?nodeid=4083&pid=411&sid=407

目前可選擇SMA新生兒篩檢。SMA的診斷時間至關重要。根據疾病的自然病史，早期診斷之後的早期介入可能有助於改善SMA患者的預後。15

診斷延遲在SMA中很常見

一項系統性回顧研究，評估SMA延遲診斷的狀況。5篇關於發病年齡和確診年齡的報告顯示，SMA會延遲數個月到數年才能被正確診斷。16

SMA表現型

發病年齡

(加權平均數, 標準差）

確診年齡

(加權平均數, 標準差）

診斷延誤

(加權平均數, 標準差）

SMA表現型

I型

發病年齡(加權平均數, 標準差）

2.5個月(0.6)
(n=420)

確診年齡(加權平均數, 標準差）

6.3個月(2.2)
(n=271)

Delay in diagnosis (weighted mean, SD)

3.6個月 (1.9)
(n=264)

SMA表現型

II型

發病年齡(加權平均數, 標準差）

8.3個月(1.6)
(n=357)

確診年齡(加權平均數, 標準差）

20.7個月(2.6)
(n=219)

診斷延誤(加權平均數, 標準差）

14.3個月 (0.0)
(n=105)

SMA表現型

III型

發病年齡(加權平均數, 標準差）

39.0個月(32.6)
(n=63)

確診年齡(加權平均數, 標準差）

50.3個月(12.9)
(n=60)

診斷延誤(加權平均數, 標準差）

43.6個月(0.0)
(n=25)

SD = 標準差

用來決定I型、II型、III型SMA的「加權平均診斷年齡」的研究數分別為4、4、3。16

早期就被鑑定出患有SMA的新生兒也可以在症狀出現之前就開始接受治療。在以人類和老鼠為模型的研究中顯示早期治療對於疾病治療可能是最有效的。16

父母親在孩子被診斷出患有早發型與晚發型SMA之前皆描述曾有以下經驗17,18:

  • 通常是母親或祖母會先注意到孩子的徵兆
  • 搜尋網路來幫助了解病症
  • 有些首次做父母的家長可能無法辨識出運動功能的缺陷
  • 他們的直覺會告訴他們有些地方不太對勁
  • 他們可能會與幾位專家進行諮詢以尋求診斷

關於脊髓性肌肉萎縮症更多的臨床資訊，請點擊這裡。

脊髓性肌肉萎縮症的鑑別診斷

肌肉張力低下的嬰兒

對於臨床醫生而言，診斷肌肉張力低下的嬰兒（Floppy baby）通常會是一項挑戰，因為肌肉張力低下可能是良性或嚴重症狀的跡象。肌肉張力低下的症狀嬰兒通常會有以下典型的症狀22,23:

青蛙腿姿勢

肌肉張力低下的嬰兒可能會呈現臀部內收與膝蓋彎曲的青蛙腿躺姿。24

頭部滯後

通常在嬰兒2個月時，將嬰兒拉到坐姿時，會出現頭部垂後的情況。25

頸圍巾徵象

肌肉張力低下的嬰兒，手肘在幾乎沒有阻力的狀態下，就可以被帶到超過胸部中線的位置。25

肩部懸掛

肌肉張力低下的嬰兒可能會從抱住他的檢查人員的手中滑出。25

腹部懸抱

根據年齡的不同，未受病症影響的足月嬰兒可能有手臂和雙腿皆可彎曲的能力與將頭部抬至超過水平高度的能力，雖然動作維持時間不長。25

臉部肌肉無力可能是鑑別「肌肉營養不良症」與「脊髓性肌肉萎縮症」的重要臨床肌肉病變特徵26

  • 脊髓性肌肉萎縮症通常不會影響到患者臉部的肌肉。26

一旦個體被認定為張力減退，了解病患是否除了張力異常以外還有其他衰弱現象或是病患只有張力減退但身體還是正常的強壯狀態等，都有助於診斷。25

  • 如果有明顯的肌肉無力伴隨張力減退的狀況，可能表示患有運動神經元疾病，如脊髓性肌肉萎縮症。27

對於疑似患有神經肌肉疾病 (如SMA) 的兒童，他們的雙親可能會觀察到下述情況28：

  • 動作發展里程碑遲緩
  • 餵食和呼吸困難
  • 步伐出現異常的特徵
  • 頻繁跌倒
  • 難以走上樓梯或從地上站起
  • 肌肉痙攣或僵硬
  • 力量喪失、感到疲勞或耐力下降
  • 運動不耐；週期性無力
  • 肌肉痙攣和肌肉群萎縮
  • 有關語言和吞嚥的呼吸困難或延髓症狀

在成人患者中，詳細的病史敘述可能有助於診斷的判定，包括28:

  • 症狀進展的模式
  • 症狀發作時的年齡
  • 需要提供支撐物保持走動能力的年齡
  • 需要使用輪椅的年齡 (如適用)
  • 肌肉無力在身體各部位的分散狀況
  • 肌肉呈現痙攣的狀況
  • 疲勞、週期性無力
  • 肌肉呈現萎縮或肌束震顫
  • 目前和過去的步行距離
  • 從地板上站起的動作能力
  • 爬樓梯、將手高舉過頭或自行穿衣的障礙

Genetics/Diagnosis

脊髓性肌肉萎縮症主要由第五對染色體q13的SMN1基因同合子缺失或突變引起 。5q脊髓性肌肉萎縮症的鑑別診斷包括但不限於29,30：

脊髓性疾病
  • 腫瘤
  • 脊髓病變
 其他運動神經元疾病
  • 伴有呼吸窘迫的脊髓性肌肉萎縮症（SMARD）
  • 青少年上肢末梢肌肉萎縮症（平山病）
  • Fazio-Londe疾病，Brown-Vialetto-van Laere綜合症
  • 其他非5q 的SMA
  • 少年型肌肉萎縮性脊髓側索硬化症
 神經病變
  • 先天性髓鞘或軸突神經病變
  • 遺傳性運動和感覺神經病變
  • 慢性脫髓鞘性多發性神經炎
神經肌肉連接障礙
  • 肉毒桿菌中毒
  • 先天性肌無力綜合症
  • Lambert-Eaton肌無力症候群
  • 自身免疫性重症肌無力症
 肌病
  • 先天性肌病
  • 先天性肌強直性營養不良症
  • 先天性肌營養不良症
  • 肌營養不良症
  • 線粒體肌病
  • 酸性麥芽糖酶/龐貝氏症
  • 其他代謝性肌病
  • 發炎性肌肉病變
  • 離子通道病變
 其他的異常表現
  • 染色體異常
  • Prader-Willi症候群
  • 中樞神經系統異常

References

1. Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell. 1995;80(1):155-165.2. Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy. Arch Neurol. 2011;68(8):979-984.3. Lunn MR, Wang CH. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008;371(9630):2120-2133.4. National Organization for Rare Diseases. Spinal muscular atrophy.5.Prior TW. Spinal muscular atrophy: newborn and carrier screening. Obstet Gynecol Clin N Am. 2010;37(1):23-36.6. Prior TW; Professional Practice Guidelines Committee. Carrier screening for spinal muscular atrophy. Genet Med. 2008;10(11):840-842.7.Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, et al; and Participants of the International Conference on SMA Standard of Care. Consensus statement for standard of care in spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 2007;22(8):1027-1049.8.D’Amico A, Mercuri E, Tiziano FD, Bertini E. Spinal muscular atrophy. Orphanet J Rare Dis.2011;6:71.9.Butchbach ME. Copy number variations in the survival motor neuron genes: implications for spinal muscular atrophy and other neurodegenerative diseases. Front Mol Biosci. 2016;3:7. 10.Pyatt RE, Mihal DC, Prior TW. Assessment of liquid microbead arrays for the screening of newborns for spinal muscular atrophy. Clin Chem. 2007;53(11):1879-1885.11.Allele Diagnostics. Congenital hypotonia panel: DMPK repeat analysis, methlyation 15q, SMN1, uniparental disomy 14. https://www.allelediagnostics.com/services/tests/19/congenital-hypotonia-panel/. Accessed March 15, 2017.12.EGL Genetics. Congenital hypotonia panel: spinal muscular atrophy deletions, Prader-Willi/Angelman syndrome methylation, myotonic dystrophy, and uniparental disomy 14. https://genetics.emory.edu/egl/tests/HY. Accessed March 15, 2017.13.Saint Francis Center for Genetic Testing. Newborn hypotonia panel (DM1, PWS and SMA). https://www.saintfrancis.com/genetics/pages/laboratory-services/molecular-genetics/available-molecular-genetics-tests/newborn-hypotonia-panel.aspx. Accessed March 15, 2017.14.NCBI. Congenital hypotonia panel. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/tests/503277/. Updated June 15, 2016. Accessed March 15, 2017.15. Rothwell E, Anderson RA, Swoboda KJ, Stark L, Botkin JR. Public attitudes regarding a pilot study of newborn screening for spinal muscular atrophy. Am J Med Genet A. 2013;161A(4):679-686.16. Lin CS, Kalb SJ, Wei-Shi Y. Delay in diagnosis of spinal muscular atrophy: a systematic literature review. Pediatr Neurol. 2015;53:293-300.17. Qian Y, McGraw S, Henne J, Jarecki J, Hobby K, Yeh WS. Understanding the experiences and needs of individuals with Spinal Muscular Atrophy and their parents: a qualitative study. BMC Neurol. 2015;15:217. doi:10.1186/s12883-015-0473-3.18. Lawton SL, Hickerton C, Archibald AD, McClaren BJ, Metcalfe SA. A mixed methods exploration of families’ experiences of the diagnosis of childhood spinal muscular atrophy. Eur J Hum Genet. 2015;23(5):575-580.19. RTI International. RTI Center on newborn screening, ethics, and disability studies. https://www.rti.org/impact/strengthening-newborn-screening-programs. Accessed March 15, 2017.20. RTI to offer free genetic disease tests for North Carolina newborns. https://smanewstoday.com/2017/01/26/rti-international-to-offer-free-genetic-disease-testing-for-spinal-muscular-atrophy. Published January 26, 2017. Accessed March 15, 2017.21. Cure SMA. Cure SMA launches newborn screening coalition. http://www.curesma.org/news/cure-sma-launches-newborn.html. Published February 10, 2017. Accessed March 15, 2017.22. Leyenaar J, Camfield P, Camfield C. A schematic approach to hypotonia in infancy. Paediatr Child Health. 2005;10(7):397-400.23. Peredo DE, Hannibal MC. The floppy infant: evaluation of hypotonia. Pediatr Rev. 2009;30(9):e66-e76. 24. Gowda V, Parr J, Jayawant S. Evaluation of the floppy infant. Paediatr Child Health. 2007;18:1. 25. Bodensteiner JB. The evaluation of the hypotonic infant. Semin Pediatr Neurol. 2008;15(1):10-20.26. North KN. Clinical approach to the diagnosis of congenital myopathies. Semin Pediatr Neurol. 2011;18(4):216-220.27. Van Toorn R. Clinical approach to the floppy child. CME: Your SA Journal of CPD. 2004;22(8):449-455.28. McDonald CM. Clinical approach to the diagnostic evaluation of hereditary and acquired neuromuscular diseases. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2012:23(3):495-563.29. Darras BT, Royden Jones H Jr, Ryan MM, De Vivo DC, eds. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence: A Clinician’s Approach. 2nd ed. London, UK: Elsevier; 2015. 30. Deenen JCW, Horlings CGC, Vershuuuren JJGM, et al. The epidemiology of neuromuscular disorders: a comprehensive overview of the literature. J Neuro Dis. 2015;73-85

診斷過程如何與父母/照護者的觀點不同？

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